tratamientos no esteroideos de la endometriosis ¿el futuro de la investigación?

La ignorancia es muy atrevida y aventurarse a predecir el futuro es generalmente un ejercicio irresponsable a menos que se haga basado en criterios lógicos tras el análisis de casos similares en el pasado y a muy corto plazo. Tratar de predecir el futuro del tratamiento de la endometriosis es imposible evidentemente pero trataré de esbozar cuál es el futuro inmediato.

En mi opinión, la mejora en el tratamiento de la enfermedad pasa por dos aspectos importantes:

1.- por una parte la mejora en el diagnóstico precoz y no invasivo

2.- por otro en el desarrollo de nuevos y eficaces tratamientos farmacológicos no esteroideos.

  1. En cuanto al TRATAMIENTO TEMPRANO NO INVASIVO:

Cuanto antes se realice el diagnóstico hay: menos dolor, menos cirugías, menores costos económicos y menores secuelas psicológicas. El diagnóstico temprano es necesario para interrumpir cuanto antes el avance de la enfermedad.

Como norma general no podemos utilizar la laparoscopia como método rutinario de detección, necesitamos hacer análisis de sangre, de orina o similar para detectarla de forma fácil, sencilla y eficaz, y no invasiva.

La laparoscopia no deja de tener sus riesgos: el principal es la perforación de aorta, de intestino, de estómago, de quistes, de útero, etc. causando hemorragia vaginal, infecciones, abscesos, hematomas, hemorragias, peritonitis, enfisemas, embolismo, problemas respiratorios y cardíacos.

Que afecten a la fertilidad: concretamente la laparoscopia es una intervención quirúrgica donde se causan heridas y quemaduras eléctricas por lo cual se originarán adherencias, las cuales suelen obstruir las trompas.

Necesitamos pues diagnósticos nos invasivos con eficacia del 99,8% y eso pasa por identificar biomarcadores en fluidos biológicos a los que tenemos acceso, ya sea de forma más o menos sencilla, como sangre, saliva, orina o de forma aún más incómoda (biopsia de endometrio).

Hasta la fecha hay más de 200 trabajos en los que alguien ha tratado de diagnosticar la endometriosis de forma no invasiva analizando un único biomarcador en un único tejido, de igual modo a como identificaríamos la diabetes midiendo el azúcar en sangre o el embarazo midiendo la HCG en orina.

No existe ningún biomarcador que individualmente analizado en un único fluido o tejido genere fiabilidad suficiente para su uso clínico.

Lamentablemente la endometriosis es muy compleja y variable y todos los intentos de acercamientos “sencillos” hacia la identificación de un único biomarcador han fracasado, por lo que actualmente se está intentando diagnosticarla con procedimientos más complejos en consonancia con la complejidad de la enfermedad que pasan bien por:

  1. Analizar muchos biomarcadores potenciales a la vez en un tejido único, para tratar de identificar qué combinación de ellos puede ser usada con carácter diagnóstico. CIENCIAS ÓMICAS (permiten el análisis global de todas las moléculas presentes)
  2. Analizar simultáneamente marcadores únicos en distintos fluidos biológicos. Por ejemplo detectar la enfermedad a través de análisis de orina y análisis de otro fluido.

1) En el tema de la ciencia ómica ya tenemos experiencia probada en el uso de la metabolómica en orina, por ejemplo, y vemos que existen todo una serie de marcadores que se expresan con mayor cuantía en la orina de mujeres con endometriosis vs control, permitiéndonos el correcto diagnóstico en el 95% de los casos.

Por lo tanto, a través de las ciencias ómicas, más el uso de la bioinformática, vemos un aumento de especificidad/sensibilidad de hasta un 95%, superior al del análisis individual convencional.

2) En cuanto al análisis combinado de técnicas, nosotros estamos combinando la presencia (en endometriosis) ausencia (en tejidos sanos) de fibras nerviosas en el endometrio eutópico que se aloja en diferentes lugares junto al perfil espectofotométrico de infrarrojo de estos tejidos, siendo que el uso combinado de estas dos técnicas es mucho más eficaz en cuanto al diagnóstico que el uso de ellas por separado.

Ocurre también que con el análisis multiparametral junto con la bioinformática se incrementa la especificidad en un 95% siendo superior al obtenido en el análisis de cada uno por separado.


El futuro inmediato pasa, pues, por combinar ambas estrategias en una sola (ciencias ómicas y multiparámetro), tratando de analizar muchas moléculas a la vez en varios tejidos y hacer uso de varias técnicas de análisis bioinformático para buscar el algoritmo/ecuación que nos diga qué conjunto de marcadores y cómo hemos de combinarlos para que detecten la enfermedad con fiabilidad.

Para hacer este tipo de estudios estamos cogiendo muestras de mujeres que sabemos con certeza que tienen endometriosis y las que no (por laparoscopia) y analizar en ellas toda esa serie de parámetros.

Creo con tanta firmeza en esta combinación de técnicas que la Administración estatal me ha concedido durante tres años consecutivos ayudas para su estudio, dentro del Programa Miguel Servet, para que pruebe e investigue que esto es posible.

Así pues mediante el análisis de las fibras nerviosas y los infrarrojos en el endometrio eutópico, y el estudio del perfil miRNA, de la metabolómica, y el perfil de las citoquinas en sangre y orina podemos conseguir un análisis global que llevará consigo una mayor especificidad y la posibilidad del desarrollo de un kits  detección para uso clínico, que unido a la uniformidad de los estudios, la colaboración de diversos grupos, nos podría llevar a un acortamiento de tiempos en dichos estudios. Si a ello le unimos la colaboración de la industria, llegaremos a la generación de esos kits de detección en un periodo de tiempo menor también.

2.- En cuanto a los Nuevos tratamientos médicos no hormonales, analizaremos previamente diversos puntos:

a) En primer lugar destacar los inconvenientes de los tratamientos actuales esteroideos que inducen un estado de pseudomenopausia  por su componente hormonal, así los antagonistas de la GnRH (Decapeptyl…), los Inhibidores de la Aromatasa y la progesterona por otro lado, que porvocan una reducción del dolor pasajera e insuficiente, reducen el crecimiento pero no el implante, tienen unos efectos secundarios considerables, y que son incompatibles con la fertilidad durante su uso.

b) Sería deseable un tratamiento que produjera una reducción total del dolor, que redujera el implante y además lo eliminara, no tuviera efectos secundarios y que fuera compatible con la fertilidad.

Los más prometedores en cuanto a su potencial uso son en mi opinión, los compuestos antiangiogénicos (o antiproliferativos) con los que vengo trabajando desde hace más de 10 años.

El fundamento de estos compuestos antiangiogénicos consiste en cortar el suministro de alimento que le llega a la lesión, es decir, la endometriosis requiere como todo tipo de tumores de una red vascular nueva que le aporte nutrientes para su mantenimiento y principalmente para su crecimiento. Por lo tanto si inhibimos o frenamos la neoformación de esos nuevos vasos se inhibirá el crecimiento del implante.

Para ensayar su eficacia utilizamos modelos animales en los que colocamos un trozo de tejido de endometrio humano (por definición endometriosis es tejido endometrial fuera de su ubicación original-endometrio) en un animal al que le damos los compuestos de ensayo y tras un tiempo los sacrificamos y observamos el efecto sobre el tamaño y/o la vascularización de la lesión endometriósica.

En el pasado los modelos antiangiogénicos que hemos usado se han mostrado poco eficaces en la disminución del tamaño de las lesiones a pesar de su eficacia en la paralización de la formación de nuevos vasos. Esta paradoja se debe a que estos compuestos destruyen los vasos que tratan de formarse de nuevo (impiden el crecimiento del implante) pero no son capaces de destruir los vasos ya formados y maduros, no pueden destruir los ya existentes, con lo cual se limita la eficacia de dichos tratamientos.

A todo ello hay que unir algunos inconvenientes: la reducción en el nivel del dolor es desconocida, los efectos tóxicos de estos tratamientos, sus efectos negativos sobre la fertilidad. Ante esto ¿qué es lo que podemos hacer? La solución pasa por buscar compuestos que destruyan tanto los vasos antiguos y maduros como los nuevos del implante sin afectar los vasos del tejido sano.

Curiosamente, entre los disruptores selectivos de la vascularización patológica nos encontramos con el curiosos caso de los Agonistas de la Dopamina, que  son capaces de inhibir la formación de nuevos vasos (angiogénesis) en el cáncer (tejido patológico) sin afectar a la angiogénesis de los tejidos reproductivos (tejido fisiológico), es decir los Agonistas Dopaminérgicos no afectan al embarazo.

Cómo se produce este efecto no lo sabemos todavía a nivel molecular, pero ya hemos explotado esta propiedad evaluando sobre las propias pacientes el efecto de los agonistas dopaminérgicos sobre la endometriosis.

Como el uso de estos compuesto no está aprobado para la endometriosis lo tuvimos que ensayar en pacientes que tuvieran a la vez endometriosis e hiperprolactinemia (los agonistas dopaminérgicos se usan para tratar la hiperprolactinemia). Y la gran sorpresa es que no solo impiden el progreso de la enfermedad sino que además destruyen los implantes ya existentes, tienen un efecto sobre los vasos maduros.

Una vez que se ha visto con los agonistas dopaminérgicos disminuyen el tamaño de los implantes sin afectar a la fertilidad, solo resta, saber si, además, son capaces de mitigar y disminuir el dolor.

A nivel teórico algunas evidencias científicas indirectas sugieren que, de hecho, una sustancia llamada Cabergolina, también podría mitigar el dolor pero una cosa es la teoría y, otra, que realmente sea sí. Nos queda por demostrar este último punto.

Para poderlo ensayar haremos uso de un modelo animal existente, para lo cual uno de nuestros investigadores se ha trasladado a la Universidad de Florida y bajo la supervisión de Karen Berhkeley estará durante nueve meses aprendiendo cómo funciona este modelo animal. Si fuéramos exitosos las empresas farmacéuticas con las que venimos colaborando contarían con todos los datos suficientes que avalarían el ensayo clínico de este compuesto y su potencial implantación como posible tratamiento a corto plazo, cinco años aproximadamente.

CONCLUSIONES:

  • Detección temprana de la enfermedad: uso combinado de varias técnicas de rastreo masivo junto con la bioinformática auguran un aumento de la especificidad/ sensibilidad de los métodos de diagnóstico no invasivo a corto plazo.
  • Posiblemente estos avances permitan el desarrollo de kits de detección no invasiva para uso clínico a corto plazo (5/10 años).
  • El futuro de los tratamientos farmacológicos de la endometriosis pasa por la inhibición /disrupción selectiva del tejido patológico sin afectar al fisiológico.
  • Junto a los Agonistas Dopaminérgicos existen un puñado de prometedores inhibidores selectivos que ofrecen muy buenas perspectivas para su futura aplicación en clínica a corto plazo.

También lo más importante es recalcar que en el mundo hay otros muchos  grupos (decenas)  ensayando otros compuestos igual que nosotros y que es muy muy  probable que alguno de estos grupos tenga éxito en su afán de encontrar un tratamiento farmacológico no esteroideo eficaz para la endometriosis.

FUENTE: Notas recogidas por Dª María José Lapieza Rived de la ponencia del Dr. Raúl Gómez, Investigador del Sistema Nacional de Salud en el Instituto Universitario del IVI (INCLIVA): “El futuro de la investigación en la endometriosis”, durante las primeras jornadas ENDOMarch Spain (Madrid, 2014, Caixaforum).

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